心肌合成弹性纤维化是无数心室发病黑心生存率的重点因素分析，如今存在之间对成合成弹性纤维内部的声音特效治愈。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，不只阐明了心肌黏胶纤维化的新一代 发作措施，还知道一款已新批用药的新的主要用途是什么，为这个薄弱环节面临了推动性处理设计。

科研結果

01、管理的本质靶点

SNO-PKM2在心肌植物纤维化中特喜欢的人变高

研究通过S-亚硝基化装饰蛋白酶质组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高表述于CFs、心肌细胞核中未检查到，已成为目标研究探讨女朋友。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，断定NO是呈现来原。这类发现第二次厘清SNO-PKM2是心肌纤维材料化的非特异朋友呈现蛋清，为制度分析修改本质靶点。

图1 SNO-PKM2在心房合成纤维化的过程中增大

02、装饰位点

Cys49和Cys326是主要功能性位点

在液质色谱-电容并联质谱分析一下，精确判定PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO体现关键因素位点。实用功能查证呈现，缄默内源性PKM2后，在展示Cys49/326S双基因变异体（MUT）可是阻隔AngII诱导性的SNO-PKM2上升，并遏制CFs系统激活符号物α-SMA展示，且不影响力基线的情形下PKM2的四聚化和酶活力。

图2 PKM2的S-亚硝基化有在Cys49/326位点

03基本功能定律

SNO-PKM2调节PKM2可溶性安装驱动CFs提高

的型式解析表明Cys49和Cys326地处PKM2催化反应的型式域，掩盖后直接的变低PKM2酶亲水性，损害其高亲水性四聚体的型式（双基因突变体可康复）。效果模块上，SNO-PKM2实现可以抑制PKM2，吸引糖酵解受到限制、磷酸戊糖前提条件成功激活的基础代谢重程序编写，同样会造成线粒体耗氧率变低、ROS增大、膜电势丟失，最终能够持续推进CFs增值及向肌成钎维細胞变化。心衰人心肌团队中PK酶亲水性特殊不低于供体，安全验证了这样效果模块该变。

图3 SNO-PKM2增强二尖瓣成钎维素生殖组织细胞向肌成钎维素生殖组织细胞分解

04、分子结构制度化

GSN依赖感途经win7驱动线粒体过快分裂主义

在免疫抗体共沉积紧密综合在一起质谱深入分析，筛分出与PKM2上下级功能的凝溶胶血清酶（GSN）为管理处河流下游分子式。实验英文得知，AngII激发后，PKM2与GSN紧密综合在一起减小，GSN与趋势涉及到的血清酶1（DRP1）紧密综合在一起增加。规则上，SNO-PKM2在调低PKM2四聚化，产生GSN，推动DRP1-S616位点磷酸性反应及线粒体装运，出现线粒体过渡瓦解，进而缴活CFs。敲低GSN或缓和CaMKII可阻隔该阶段，不可逆转人造纤维化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶血清依耐性措施介导DRP1的线粒体转位

5、人体内校验

PKM2敲除增加重量合成纤维化，变化体可救救我

倡导CFs炎症因子聊天PKM2条件性敲除（cKO）小鼠，TAC微创手拆线后挖掘：cKO小鼠心血管伸缩/舒张特点退化（EF、FS缩减，E/E’偏高），心肌肥大、胶原形成沉积有明显增高，表明CFs中PKM2缺少变轻纤维材料化。向cKO小鼠转染SNO防御型PKM2双突变性体后，以上疾病表型均有明显瓦解，而转染野山型PKM2没有这样的治疗效果，同一时间心肌公司中SNO-PKM2总体水平、线粒体裂开状态恢愎通常。

图5 SNO-PKM2可促进TAC小鼠遭受大脑病肥大和大脑病纤维素化

06、疗法发展潜力

mitapivat极量依耐性避免氯纶化

休外实践显示信息，mitapivat用药量根据性增高PKM2催化活性，消减棉黏胶纤维化标示物表达爱；身体内实践中，TAC小鼠带来mitapivat（10/50mg/kg，每日一十次）后，肾脏角色、心肌肥大及棉黏胶纤维化均特殊促进（P<0.0001），高用药量利于EF、FS取决于常规质量。最后，mitapivat还具有防护（TAC后实时给药）和诊治（TAC后2周给药）角色，且无很大肝肺肾副角色。

图6 mitapivat预解决得到缓解了TAC诱惑的心肌钎维化和精力衰弱

经典文章工作小结

本探索探讨第二次呈现“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体分化-心肌黏胶棉氯纶化”的完整版措施：PKM2的Cys49和Cys326位点亚硝化反应淡化，在克制其渗透性与四聚化、影响GSN彼此之间的功效，驱动器DRP1介导的线粒体过度的分化，终究启用CFs。PKM2启用剂（特别的是mitapivat）可中医本病理信号通路，有效率可以缓解黏胶棉氯纶化。mitapivat已将建监床软件应用，安会性指明，有机会高速实施至心肌黏胶棉氯纶化监床探索探讨，为这种短缺靶向治愈治愈的急病提拱新思路。

拜谱工作小结

该理论研究时需阐释SNO-PKM2（Cys49/326位点）借助GSN-DRP1环路推动线粒体过量瓦解，进而系统促活心肌成仟维神经细胞导至心肌仟维化；FDA应用药品mitapivat可借助系统促活PKM2抑制该环路，为心肌仟维化具备新制疗原则。

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对比专著

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.