去势抗击性前烈腺癌（CRPC）是前烈腺癌最新动态的终末第一阶段，其价值体系驱动软件缘由为雄性激素多巴胺受体（AR）表现手机信号通路再激活码。AR表现调控剂（如恩杂鲁胺）虽能暂时性调控CRPC最新动态，但抗药率高，作罢为临床药学冶疗的价值体系困境。

2025年10月23日，东南社会/山大齐鲁/上海社会合作在Advanced Science上发表题为“ZDHHC2-Dependent Palmitoylation Dictates Ferroptosis and Castration Sensitivity in Prostate Cancer via Controlling ACSL4 Degradation and Lipid Peroxidation”的研究文章。首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化产生通路影响铁死亡，确立ZDHHC2为CRPC恩杂鲁胺耐药的关键靶点，为临床干预提供新方向。

调查結果

01.多个学研究设定ZDHHC2为至关重要指数公式

淀粉酶组、脂质组、棕榈酰化修饰语组分析发现：耐药样本中棕榈酸水平显著升高，且棕榈酰化修饰模式与敏感样本差异显著（图1E-F）；棕榈酰化差异蛋白富集于铁死亡、脂质代谢等通路（图1G）；转录组数据显示，ZDHHC2是ZDHHC家族中在耐药细胞中上调最显著的成员（图1I）。ZDHHC2敲低可显著逆转C4-2/22Rv1耐药细胞对恩杂鲁胺的耐药性（图1J-K），过表达则促进敏感细胞耐药；ZDHHC2的酶活突变体（C129A）无法促进耐药，证明其作用依赖棕榈酰转移酶活性；泛棕榈酰化抑制剂（2-BP）可增强恩杂鲁胺在细胞及PDX模型中的敏感性（图1H）。

图1 ZDHHC2能助CRPC细胞核在恩杂鲁胺控制后的杀灭

02.ZDHHC2的转录控制

确认ChIP-Atlas出现FOXA1、AR等或许国家宏观监测ZDHHC2，ChIP-seq显视FOXA1在ZDHHC2开机重新启动子的抢占率相关性增大，而AR无性别差异（图2A-B）；敲低FOXA1、CXXC5或TET2均相关性调低ZDHHC2的mRNA及球蛋白水准（图2E-H），过表达出FOXA1则调涨ZDHHC2（图2I）；CXXC5需紧密联系TET2可以国家宏观监测ZDHHC2，且TET2的作用不根据其酶活（图2K-L）；且出现FOXA1/CXXC5/TET2软型物确认改善ZDHHC2开机重新启动子区H3K27ac水准，转录调涨ZDHHC2（图2O）。

图2在恩杂鲁胺抗药性的CRPC受损细胞中，ZDHHC2人类基因的转录关卡上浮

03.ZDHHC2完成遏制铁意外死亡催进耐药性

ZDHHC2敲低的C4-2細胞球蛋白组展现，铁伤亡重要驱动程序成分ACSL4可观调整（图3C），脂质组展现脂质产生功能紊乱（图3E）；ZDHHC2敲低或TTZ1治疗（ZDHHC2压剂型）可可观加入CRPC細胞的脂质过腐蚀硫含量、MDA硫含量、脂质ROS，下降細胞存活的长久（图3H-J）；ZDHHC2过表达出可缩减作出铁伤亡指数公式，维护线粒体积态（图3K-L）；铁伤亡压剂型（Lip-1）可改弱恩杂鲁胺对脆弱CDX模特的抑瘤郊果，事实证明铁伤亡是恩杂鲁胺药效的重要介导环境因素。

图3 ZDHHC2顺利通过仰制脂质过被非金属氧化物生成二维码和铁意外死亡，推动恩杂鲁胺抗药效

04.ZDHHC2借助USP19促进会ACSL4泛素-球蛋白酶体可降解

ZDHHC2仅后果ACSL4淀粉酶含量（不后果mRNA），泛素-淀粉酶酶体可以抑中药中药制剂（MG132）可逆性转ACSL4吸附，而自噬可以抑中药中药制剂（Baf-A1）废，证明文件其宏观调控依赖症泛素化吸附（图4A-C）；棕榈酰化淀粉酶组挑选到4个泛素有关淀粉酶，仅敲低USP19可变低ACSL4淀粉酶含量（不后果mRNA）（图4D-F）；USP19与ACSL4马上彼此之间效用（GSTpull-down/PLA手机验证），凭借可以减缓ACSL4的K48位泛素化变长其半衰期（图4H-I、4O-Q）；靠前腺癌组织开展处理器表明ACSL4与USP19淀粉酶含量正有关，与ZDHHC2负有关（图4B-G）。

图4 ZDHHC2可以通过USP19力促ACSL4的泛素-核蛋白酶体光降解

05.ZDHHC2介导USP19的C152位棕榈酰化

ZDHHC2与USP19直接的综合在一起，综合在一起板块为ZDHHC2的pc端（图5B-D、5G）；ABE/Click-iT实践室證明USP19存在着内源性棕榈酰化（图5H-J）；CRISPR挑选彰显，仅ZDHHC2敲除可正相关较低USP19棕榈酰化（图5K），ZDHHC2过表答可提高其棕榈酰化（图5L-M）；棕榈酰化蛋白酶组及变化实践室證明，USP19的C152位是ZDHHC2介导的棕榈酰化位点，C152S变化体棕榈酰化总体水平正相关较低（图5O-P）。

图5 ZDHHC2介导USP19的棕榈酰化

06.USP19棕榈酰化降低其与ACSL4的结合起来

ZDHHC2过表达方式可减低USP19与ACSL4的主动能力，TTZ1操作或ZDHHC2敲除则激发该能力（图6A-C）；USP19C152S基因突变体与ACSL4融入更强，可同质性激发铁身故者、加快恩杂鲁胺敏物质性性（图6G-J）；USP19或ACSL4敲低可逆反应转ZDHHC2敲低介导的铁身故者系统激活，證明ZDHHC2→USP19→ACSL4轴的特异形（图6K-N）。

图6 USP19的棕榈酰化会暗改其与ACSL4的充分效应，而使能够 缓和铁致死来提高网站耐药理作用性

07.ZDHHC2抑止剂TTZ1的较果与人身安全性能

ZDHHC2敲除后，TTZ1不会反应ACSL4情况方向、铁消亡指标图及恩杂鲁胺灵敏性（图3P-Q、图7K）；在C4-2/22Rv1灵敏/抗药生殖细胞及恩杂鲁胺抗药PDX模型工具中，TTZ1可显著性回到ACSL4情况方向、系统激活铁消亡、反转抗药（图1M、图7H-L）；且TTZ1与恩扎卢胺结合动用不反应小鼠权重、肾肝效果（图7M-N）。

图7 ZDHHC2在恩杂鲁胺正确处理后驱动CRPC神经细胞的存活的长久

好文章总结

本设计争对去势减缓性排头兵腺癌（CRPC）对恩杂鲁胺的抗药现象，使用多个学深入分析得知棕榈酰转回酶ZDHHC2是关键的驱动包系数，使得恩杂鲁胺抗药；设计技术团队开发技术的ZDHHC2特女性朋友抑制性剂TTZ1可在CRPC生殖细胞系和爱美者來源异种迁移（PDX）仿真模型中大逆转恩杂鲁胺抗药，核实ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是摆脱CRPC抗药的能用药靶点（图8）。

图8 ZDHHC2在CRPC中错误过把你想表达出来，并减弱铁死掉制度图

拜谱个人心得体会

该研究首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化生成途径影响铁死亡，证实ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是CRPC恩杂鲁胺耐药的关键通路，为耐药机制提供新解释。拜谱海洋生物技术可有所作为物品较全面、工艺管理体制最完美的半胱氨酸呈现编物品，及及棕榈酰化、亚硝基化、谷胱甘肽化、硫巯基化、次磺碱化、氧化反应回归、散布于巯基，积淀了充裕的建设项目技术，电子助力一编论文发布。有所作为脂质分泌转化加测前沿技术的深入者，拜谱海洋生物技术建设方案格式了改进的脂质分泌转化解决方法方案格式涉及到:MLT4500医疗高通芯片骁龙量靶点药物疗法脂质组、PLT5500蕨类植物高通芯片骁龙量靶点药物疗法脂质组、靶点药物疗法脂质组（2500+）、短链脂肪堆积堆积酸、散布于脂肪堆积堆积酸靶点药物疗法分泌转化组及及非靶点药物疗法脂质组、热情接待资询，加盟共研!

参看论文

FengX,YiN,ZhaoY,et,al.TreatmentofdiabeticulcerswithChuangLingYe:systemspharmacologyandfunctionalvalidationrevealthemechanismofangiogenesisandinflammationabatementdrivenbythePI3K-AKTsignalingpathway.Front.Pharmacol.16:1644541.doi:10.3389/fphar.2025.1644541（参考资料文章有误，变更为：Shao S, et al. Adv Sci.2025.doi:10.1002/advs.202514077）