在恶性肿瘤免役治療范畴，腮腺肿瘤细胞激活码什么是基因3（LAG3）有所作为继PD-1、CTLA-4后的第3大免役查检点，其系统调整措施持久悬而未决。傳統论述受限制于贫乏简单警报读数和配体系统的问题，没有办法展现LAG3如何快速完成配体构建捕获遏制性系统。

2025年3月18日上海科技大学王皞鹏课题组在Cell杂志期刊（IF 45.5）上发表了题为“Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs”的研究文章，依据泛素化装饰组学与玄妙度核胆固醇组学的层次优势互补，首度绘制图了LAG3系统激活的动态的装饰图谱，揭示了其从“膜束缚”到“信号释放”的构象开关机制。这一突破不仅为免疫检查点研究提供了技术范式，更彰显了多组学联动的强大解析能力。

配体紧密结合晕人LAG3泛素化

为破解LAG3激活的分子开关，研究团队采用高快速度泛素化绘制组学技能，在T细胞-抗原呈递细胞（APC）共培养体系中捕捉关键修饰事件。通过免疫沉淀质谱（IP-MS）对LAG3胞内区深度覆盖，首次发现K498位点在配体激活后5分钟内发生快速泛素化（图1C）。突变实验证实，K498是唯一泛素化位点，且该修饰依赖配体结合（图1D-E）。值得注意的是，修饰组学定量分析显示，仅4%-7%的LAG3分子被修饰，揭示了“局部激活、全局调控”的时空特异性特征。研究还发现泛素化仅发生于膜结合型FGL1，可溶性FGL1因无法稳定锚定于APC膜表面而失效，揭示了配体功能的物理定位依赖性。

图1 配体整合引诱LAG3的迅猛泛素化

（摘自：Jiang, et al., Cell, 2025）

非光降解性泛素化系统激活LAG3的功能

传统观点认为受体泛素化多介导降解，但本研究通过对比野生型与泛素化缺陷型（LAG3KR）小鼠T细胞，发现泛素化不改变LAG3稳定性（图2A-C）。质谱鉴定显示其泛素链以K63连接为主（图2D-F），表明非降解性修饰特征。功能实验进一步证明，LAG3KR突变体丧失抑制IL-2分泌的能力（图2I），而强制暴露FSALE基序可恢复功能，反映了泛素化使用范围位阻弄坏膜构建、增加阻止数据信号的分子式逻辑推理。

图2 泛素化以不依懒蛋白质水解反应的措施上下调整LAG3功效

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

CBL大家族E3接入酶的两种调节管控

利用TurboID最靠近标签核蛋白组学技术设备（图3A），研究者筛选出c-Cbl和Cbl-b为LAG3泛素化的核心E3连接酶（图3B）。双敲除Jurkat细胞中，LAG3泛素化完全消失（图3D），抑制功能随之丧失（图3I）。尽管CBL介导的泛素化仅占其对T细胞抑制功能的10%，但其在肿瘤微环境中的特异性贡献仍为靶向治疗提供了新方向。

图3 Cbl-b和c-Cbl介导LAG3泛素化和能够抑制职能

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

爬行动物整治与临床检验转为实用价值

在MC38和B16黑色素瘤模型中，LAG3KR小鼠的肿瘤生长显著受限，PD-1联合治疗完全缓解率提升至50%。临床单细胞数据分析显示，LAG3/CBL共展示高的提高T癌细胞哀竭标准TOX更为明显上涨（图4K），基于此开发的免疫组化检测方案使患者缓解率提升51.7倍（图4N），彰显蛋白质组学在转化医学中的潜力。

图4 LAG3泛素化为为胃癌免疫性治療中的自身微生物标制物

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

个人总结

本探讨确认泛素化表达组学修改信息电磁波转换开关、蛋清质组学辨析E3相连接酶无线网络，系统反映了LAG3缴活的原子逻辑学。这一个成就既为免役体检点管理机制探讨提高了几组学推进的科技摸版，更加靶点泛素化通道的中药设计规划及求美者层次营销策略确定了原子基本知识。未来是什么，采取泛素化通道的中药淘汰或提升型抵抗能力设计规划，已成定局超出涉及免役体检点医治方案的没有响应痛点，为识贫癌肿免役医治释放新动量。

拜谱个人总结

拜谱生物，作为国内领先的多组学公司，可提供完善成熟的蛋白组学、代谢组学、转录组学等多组学产品技术服务。在修饰组学方面，拜谱生物拥有完备且成熟的产品体系，可提供磷酸性反应、泛素化等经典修饰组学产品，还有半胱氨酸阳极氧化恢复型号表达（棕榈酰化、亚硝基化等）、乳碱化等特色修饰产品，近期又开发了衣康酸性反应、血清素化淡化等新修饰组学产品，持续引领修饰组学发展。欢迎咨询！

参考价值论文资料：

Jiang Y, Dai A, Huang YW, Li H, Cui J, Yang HC, Si L, Jiao T, Ren ZX, Zhang ZW, Mou S, Zhu HR, Guo WH, Huang Q, Li YL, Xue MM, Jiang JW, Wang F, Li L, Zhong QY, Wang K, Liu BC, Wang JJ, Fan GF, Guo J, Chen L, Workman CJ., Shen ZR, Kong Y, Vignali DA, Xu CQ, Wang HP. Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs. Cell. 2025. doi: 10.1016/j.cell.2025.02.014